Le regolazioni omeostatiche nell’Obesità: narrative review

Anno: 2022 - Vol 7 / Fascicolo: 9 / Articolo: 10 / Periodo: ott-dic

Autori: Sergio Rosini1, Stefano Rosini2, Andrea Florian3, Luigi Molfetta4

1,2 Biomaterial Reserach Center – Livorno (Italy)

3,4 Università di Genova – Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche - DISC Dipartimento - Centro di Ricerca su Osteoporosi e Patologie Osteoarticolari - Genova (Italia)

Per citare questo articolo: Rosini S., Rosini S., Florian A., Molfetta L. Le regolazioni omeostatiche nell’Obesità: narrative review Fisiatria Italiana [Internet]. 2022 Oct-Dec; 9(7): 45-51. Disponibile su: https://www.fisiatriaitaliana.it/wp-content/uploads/2023/01/45-Le-regolazioni-omeostatiche-nellObesità.pdf

Homeostatic adjustments in Obesity: narrative review

Riassunto

Numerosi sono i meccanismi di regolazione che il nostro organismo attiva per riportare un’alterata situazione metabolica alla normalità, ovvero per ricostituire l’omeostasi alterata. Ciò accade quando si verifica la diminuzione di un fattore metabolico importante, come la Vitamina D oppure quando si instaura una condizione fisiopatologica più complessa, come l’Obesità.

L’organismo adotta adeguate misure per compensare le alterazioni metaboliche potendo indurre a sua volta disequilibri funzionali, sia pure temporanei, ad altri organi con esiti non sempre sono noti. L’Obesità crea uno squilibrio legato non soltanto all’aumento della Leptina, ma anche un orientamento verso il fenotipo adipocitico delle cellule staminali mesenchimali, oltre alla ipersecrezione di Paratormone, con conseguente promozione dell’attività osteoclastica, con iperparatiroidismo secondario, aumento del riassorbimento osseo e interferenza con la funzione renale. Pertanto, nell’ambito del complesso capitolo delle regolazioni omeostatiche si è ancora lontani dal decifrare tutti i possibili meccanismi che regolano il nostro organismo, con le relative interferenze di patologie o di specifiche terapie farmacologiche.

Parole-chiave: omeostasi, carenze, obesità, ipovitaminosi, complicanze metaboliche.

Abstract

There are many regulatory mechanisms that our body activates to restore an altered metabolic situation to the previous normal condition, or to restore an altered homeostasis. This happens when an important metabolic factor, such as Vitamin D, decrease or when a more complex pathophysiological condition is established, such as Obesity. The body uses adequate measures to compensate for the metabolic alterations. This in turn induces temporary functional alterations affecting other organs. The consequences are not always known. Obesity creates an imbalance linked not only to the increase  of Leptin, but also to the stimulation of PTH secretion with an increase of the osteoclastic activity and the orientation of the mesenchimal stem cells towards the adipocytic phenotype. The increase of the Parathormon levels generates secondary hyperparathyroidism with a consequent increasing of bone resorption and, at the same time, damage to renal function. Therefore, in the context of the complex chapter of homeostatic regulations, we are still far from deciphering all the possible mechanisms that regulate our organism, with the related interference of pathologies or specific drug therapies.

Key words: homeostasis, deficiencies, hypovitaminosis, obesity, metabolic complications.

___________________________________________________________________________________

Corresponding author: Sergio Rosini (rosini@yahoo.it

Introduzione

In presenza di un’alterata situazione metabolica l’organismo attiva processi di compenso volti al ripristino della precedente condizione di normalità, per ricostituire cioè l’omeostasi scompensata; il nostro organismo pone rimedio agli errori umani volontari e non. Tale attività di protezione e riparazione sembra riferirsi ad una volontà superiore che tenta si porre immancabilmente rimedio a tutti errori metabolici provocati per la salvaguardia del nostro stato di salute.  Un aforisma di Ippocrate recita: “Tutte le parti del corpo che hanno una funzione, se usate con moderazione e esercitate nell’attività alla quale sono deputate, diventano più sane, ben sviluppate e invecchieranno più lentamente; ma se non saranno usate o lasciate inattive, queste diventeranno facili ad ammalarsi, difettose nella crescita e invecchieranno precocemente…”. A questo concetto occorrerebbe aggiungere: anche se le parti del corpo saranno trattate male, poiché questo è quanto abitualmente sembra accadere e a cui l’organismo reagisce e tenta di porre rimedio.

Omeostasi del D-Ormone

Per comprendere meglio quello che accade, ad esempio, in una delle condizioni di frequente riscontro clinico quale è  la carenza di Vitamina D(Vit D), ossia del suo ormone attivo (1α,25(OH)2D) è possibile a grandi linee riassumere lo sforzo compiuto dal nostro organismo per ricostituire una condizione ottimale, senza peraltro considerare le molteplici varianti delle isomerie di molti elementi del ciclo omeostatico (Figura 1). Lo scarso apporto vitaminico comporta un difettoso assorbimento di Calcio (Ca) al quale corrisponde un aumento del Paratormone (PTH), al fine di attivare gli enzimi necessari alla formazione di 1α,25(OH)2D e favorire l’assorbimento intestinale del Ca aumentandone, allo stesso tempo, il riassorbimento tubulare renale, per ripristinare una corretta calcemia, indispensabile alle molteplici attività dell’organismo1. Mentre si attivano le misure per sopperire alle alterazioni metaboliche causate dal basso livello di Vit D, si creano anche condizioni che vanno ad alterare, seppur temporaneamente, la funzione di altri organi le cui conseguenze non sempre sono note2. 

Figura 1: meccanismi di riequilibrio omeostatico da carenza di Vitamina D. (legenda:RAAS:Rennina-Angiotensina-Aldosterone; BP: SNS: Sistema Nervoso Simpatico;  OB-Beta2- Recettori)

Nella Figura 1 sono riassunte le alterazioni a livello vascolare e renale legate all’attivazione del Sistema della Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS); è evidente anche un effetto pancreatico dovuto ad una azione diretta sulle cellule, sia per un aumento della Leptina, che per l’induzione indiretta da parte dell’iperglicemia. Un aumento del PTH determina anche un’azione lipolitica con aumentato flusso di acidi grassi (AG) dal tessuto adiposo e deposizione di lipidi ectopici che hanno un ruolo nell’induzione di resistenza all’Insulina. Gli effetti sull’osso sembrano invece compensarsi3.

Obesità e fattori omeostatici

Oltre alla carenza di qualche elemento o di un ormone, uno squilibrio omeostatico può essere determinato anche da una particolare condizione fisica, quale ad esempio l’Obesità (BMI > 30).  La rilevante quantità di tessuto adiposo (specie viscerale), oltre ad indurre una reazione infiammatoria di basso grado con liberazione di varie citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6) e polarizzazione dei macrofagi al fenotipo M1), determina anche la liberazione di un’alta concentrazione di Leptina adipocitaria, alterando il rapporto Leptina/Adiponectina responsabile di un’azione negativa sull’attività delle cellule β pancreatiche, con una resistenza all’Insulina; entrambi gli eventi predispongono all’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 (DM2)4,5 (Figura 2).

Figura 2: squilibrio omeostatico indotto da una condizione di Obesità. (legenda: MO/M1: macrofagi tipo 0 e tipo 1; LEPT: Leptina)

Lo squilibrio indotto dall’Obesità non è legato soltanto all’aumento della Leptina che, per certi aspetti, si comporta in maniera diversa rispetto a quanto si verifica nei soggetti soltanto sovrappeso, ma è dovuto anche alla stimolazione della secrezione di PTH, con alcuni effetti già descritti, oltre a favorire la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) con stimolazione dell’attività osteoclastica e orientamento verso il fenotipo adipocitico da parte delle mesenchimal stem cells (MSCs). L’Obesità è anche responsabile della attivazione del sistema RAAS con diversi effetti avversi cardiovascolari (aumento dell’Aldosterone, di Ang II e Advanced Glication Endproducts)6.

Più complessi risultano gli effetti sull’osso in quanto viene a mancare l’effetto negativo esercitato dalla Leptina sull’ipotalamo per una resistenza acquisita dai recettori LepR dovuta all’eccesso di Leptina liberata, mentre permane l’effetto periferico della Leptina sugli Osteoblasti (OBs) incrementato dalla azione meccanica del peso del soggetto sulla struttura ossea7. Nei soggetti non obesi ma con alto livello di Leptina si verifica invece un contrasto tra effetto positivo osseo periferico ed effetto negativo dovuto alla azione sull’ipotalamo a sua volta secondario alla inibizione che la Leptina esercita sulla sintesi di Serotonina (5-HT), attivazione del SNS, liberazione di noradrenalina ed interferenza sui recettori β2 degli OBs con inibizione della formazione ossea. Questo ultimo effetto negativo sugli OBs viene indotto anche per una inibizione del fattore Wnt e ridotta trasformazione dai precursori osteoblastici ad OBs maturi. Tutto ciò viene modulato da un’inibizione della liberazione di sclerostina di origine osteocitaria per effetto dell’elevato PTH che contrasta tuttavia con l’attivazione di Matrix-Gla-protein (M-Gla) e conseguente inibizione delle Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) con minor differenziamento osteoblastico8 (Figura 3.     

Figura 3: Squilibrio indotto dall’Obesità con aumento della Leptina e stimolazione della secrezione di Paratormone con relativi effetti sull’osso. (legenda: ROS: Specie Reattive all’Ossigeno;  AGE: Advanced Glication Endoproducts;  SNS: Sistema Nervoso Simpatico ; M-GLA: Matrix Gla Protein;  OCs: Osteoclasti;  OBs: Osteoblasti; PPAR gamma:Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor gamma)       

Un altro effetto indotto dall’Obesità riguarda l’aumentata liberazione di 5-HT dalle cellule cromaffini del duodeno che agisce direttamente su recettori 5-Ht1b-R degli OBs, inibendone la proliferazione e l’attività; l’effetto negativo sulla attività osteoblastica si va quindi a sommare alla azione negativa dovuta all’inibizione della 5-HT nel SNC e attivazione del SNS dovuta all’azione centrale della Leptina9. Come già riportato questo effetto si manifesta nel caso in cui l’eccesso di Leptina non sia tale da indurre la resistenza nei recettori ipotalamici.  È necessario sottolineare come l’aumento eccessivo del PTH, sia esso dovuto ad un insufficiente assorbimento intestinale di calcio o ad una elevata  massa grassa, porti ad un iperparatiroidismo secondario con conseguente aumento del riassorbimento osseo, liberazione di maggiori quantità di Ca e Fosfati e liberazione reattiva di FGF-23 il quale, da un lato inibisce la 1α-idrossilasi del 25(OH)D con minor formazione di 1,25(OH)2D e riduzione dell’assorbimento di Ca e P, ma dall’altro può comportare un danno sulla funzione renale; quest’ultima induce una  minore escrezione di fosfati, un ulteriore aumento del FGF-23, reiterando gli eventi precedentemente riportati. Anche in questo caso vi è comunque un tentativo di ripristino dell’omeostasi tramite l’incremento del riassorbimento tubolare renale del calcio e una stimolazione della 1α-idrossilasi per aumentare l’assorbimento intestinale di Ca nel tentativo di modulare il PTH (Figura 4).

Figura 4: Effetti dell’eccessivo aumento del PTH. (Legenda: GFR:Glomerular Filtration Rate;   FGP-23: Fibroblast Grouth Factor-23) 

Nonostante le diverse condizioni individuali presentino spesso simili processi di adeguamento omeostatico, sono sufficienti anche modeste differenze di concentrazione di alcuni parametri essenziali per modificare le relazioni tra le cellule. Un esempio è fornito dai soggetti con alto BMI ma con valori di Leptina adipocitaria non eccessivamente elevati, tipici invece negli obesi. In questi casi viene di norma a mancare la resistenza dei recettori ipotalamici alla Leptina per cui l’effetto inibitorio sulla produzione di serotonina porta ad una inibizione del differenziamento osteoblastico che viene, però, compensato dall’effetto positivo periferico sugli OBs stessi esercitato direttamente dalla Leptina.  In questi soggetti permane il carico meccanico sull’osso, con effetti positivi, e un aumento del PTH con inibizione della espressione di Sclerostina osteocitaria e ulteriore effetto positivo sugli OBs al quale si aggiunge una migliore secrezione di Osteoprotegerina10.

Non si deve ovviamente tralasciare come il maggiore stimolo sugli osteociti e l’attivazione degli OBs comporti anche una maggiore liberazione di Osteocalcina e di FGF-23. Come è noto la Osteocalcina nella sua forma non-carbossilata partecipa nell’asse endocrino come regolatrice del metabolismo energetico favorendo la liberazione di Insulina e orientando la produzione degli adipociti verso la Adiponectina con effetti opposti alla Leptina11,12.  Il FGF-23 regola l’omeostasi dei fosfati e il metabolismo della Vit D riportando, infine, ad un incremento del PTH; permanendo l’alterazione fisiologica iniziale (elevato BMI), il raggiungimento di una corretta omeostasi non sempre possa verificarsi (Figura 5). L’Obesità è anche associata ad una ridotta presenza di recettori per l’insulina sulle membrane delle cellule di vari tessuti (incluso fegato, muscoli, adipociti), generando insulino-resistenza ed iper-insulinemia, predisponendo al DM2. Anche in questo caso si verifica un tentativo di ristabilire un normale controllo glicemico dovuto all’effetto adipogenico dell’Insulina al quale corrisponde una maggiore liberazione di Leptina con inibizione delle cellule e minor produzione di Insulina.  

Figura 5: Regolazione omeostatica in presenza di un alto BMI associato a moderato aumento della Leptina.

Ovviamente l’omeostasi energetica non è così semplice da raggiungere ed è controllata da un intricato sistema regolatorio a livello del SNC, dove l’Insulina e la Leptina veicolano informazioni sullo stato energetico del corpo e mediano i loro effetti catabolici mediante segnali all’ipotalamo per il controllo dell’appetito, del dispendio energetico e del metabolismo del glucosio.

Il controllo omeostatico del glucosio dipende criticamente dalla leptina anche se la insulina è necessaria per la stabilizzazione a lungo termine della euglicemia. In condizioni normali l’Insulina agisce sul tessuto adiposo con effetto lipogenico e stimolando la liberazione di Leptina la quale, a sua volta, tende a ridurre l’Insulina agendo sulle cellule beta, oltre che sui neuroni POMC e AgRP nell’ipotalamo, regolando l’appetito e il consumo energetico. È pertanto assai complicato decifrare esattamente i meccanismi che regolano l’omeostasi glicemica anche in considerazione degli effetti esercitati dalla Leptina sul cervello, sui muscoli, pancreas, surrene, sul fegato e sullo stesso tessuto adiposo.

Discussione

Uno dei fattori che maggiormente influenzano la nostra salute, unitamente a molti altri, è certamente la obesità che sta progressivamente aumentando ed influenzando la salute della popolazione causando un declino nella aspettativa di vita conseguentemente alle numerose patologie associate. Come sopra riportato una disfunzione del tessuto adiposo porta, tra le altre alterazioni, ad una insulino-resistenza, al DM2, alla steatosi epatica, all’ipertensione, ad arteriosclerosi, a demenza e talora anche a neoplasie.

Può tuttavia sorprendere come non tutti i soggetti obesi sviluppino patologie metaboliche; verosimilmente hanno importanza il mantenimento di una normale architettura del tessuto adiposo e la sua funzione. Vari fattori genetici, ambientali e comportamentali possono essere responsabili di una disfunzione del tessuto adiposo che si manifesta anche con la produzione di adipochine e citochine pro-infiammatorie che inducono la migrazione di cellule infiammatorie nel tessuto adiposo, specie nel grasso addominale.  Da un punto di vista fisiopatologico la qualità del tessuto adiposo è più importante della quantità anche se il maggiore responsabile della funzione rimane il grasso viscerale.

Il tessuto adiposo ospita due tipi di macrofagi: i macrofagi M1 (prevalenti negli obesi e secernenti TNF-α e IL-6) che sostengono l’infiammazione e la resistenza alla Insulina e il tipo M2 che liberano citochine antinfiammatorie. Gli adipociti ipertrofici e disfunzionali portano ad una variazione dei macrofagi inclusi, con polarizzazione verso il fenotipo M1, promuovendo l’instaurarsi di un’infiammazione cronica di basso grado che può interessare la regolazione metabolica nel SNC e il sistema cardio-vascolare, favorendo l’instaurarsi delle condizioni che promuovono la formazione della placca arteriosclerotica.

Nonostante le conoscenze che abbiamo acquisito grazie ai risultati della ricerca farmaco-biomedica è evidente quanto ancora si sia lontani dal decifrare tutti i possibili meccanismi che regolano il nostro organismo e ad intuire anche le numerose interferenze di coesistenti patologie o di farmaci, torna quindi ancora valido un altro pensiero di Ippocrate: Vita brevis, ars longa, occasio volucris, periculosa experimentia, judicium difficile (La vita è breve, l’arte vasta, l’occasione fuggevole, l’esperimento malcerto, il giudizio difficile).

Bibliografia

  1. Goltzman D, Mannstadt M, Marcocci C.  Physiology of the Calcium-Parathyroid Hormone-Vitamin D Axis.  Front Horm Res  2018;50:1-13.
  2. Gembillo G, Siligato R, Amatruda M, et al. Vitamin D and Glomerulonephritis.  Medicina (Kaunas). 2021;57(2):186.
  3. Aysha Habib Khan, Syeda Sadia Fatima, Ahmed Raheem, Lena Jafri. Are serum leptin levels predicted by lipoproteins, vitamin D and body composition?  World J Diabetes. 2019;10(4):260-268
  4. Coppack SW.  Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue.  Proc Nutr Soc. 2001;60(3):349-56.
  5.  Monteiro L, da Silva Pereira JA, Palhinha L,  Moraes-Vieira PM. Leptin in the regulation of the immunometabolism of adipose tissue-macrophages. Leukoc Biol  2019 Sep;106(3):703-716
  6. Proietto J.  Obesity and Bone.  F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-1111.
  7. Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, et al.  Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication.  Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:585887.
  8.  Zebboudj AF , Imura M, Boström K.  Matrix GLA protein, a regulatory protein for bone morphogenetic protein-2. J  Biol Chem. 2002;277(6):4388-94.
  9. Oury F, Karsenty G.   Towards a serotonin-dependent leptin roadmap in the brain.  Trends Endocrinol Metab. 2011 Sep;22(9):382-7.
  10.  Silva BC, Costa AG, Cusano NE, et al.  Catabolic and anabolic actions of parathyroid hormone on the skeleton.  J Endocrinol Invest. 2011; 34(10): 801–810.
  11. Mizokami A, Kawakubo-Yasukochi T, Hirata M..   Osteocalcin and its endocrine functions.Biochem Pharmacol. 2017 May 15;132:1-8.
  12. Bilotta FL, Arcidiacono B, Messineo S, et al.. Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk.  Endocrine. 2018;59(3):622-632.

Contributi degli Autori

Tutti gli Autori hanno contribuito in egual misura all’articolo.

Finanziamenti

Gli Autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti.

Conflitti di interessi

Gli Autori dichiarano l’assenza di conflitti di interessi.

Total
6
Shares
Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.

Related Posts

Iscriviti alla Newsletter!